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Syndrome de Costello

Syndrome de Costello

Le syndrome de Costello est une maladie génétique rare, présente à la naissance (congénitale), caractérisée par de nombreuses manifestations dont :

des traits caractéristiques du visage (dysmorphie faciale),
des malformations cardiaques,
un retard de croissance (petite taille) et de développement psychomoteur,
des atteintes dermatologiques, orthopédiques, oculaires et neurologiques
un risque élevé de tumeurs non cancéreuses (bénignes) et cancéreuses (malignes).

Le syndrome de Costello fait partie d'un groupe de maladies appelée RASopathies comprenant le syndrome de Noonan et les syndromes apparentés tels que : le syndrome de Noonan avec lentigines multiples, le syndrome de Noonan avec cheveux anagènes caducs, le syndrome CBL et le syndrome cardio-facio-cutané.

Les RASopathies concernent 1 personne sur 1 000.

La prévalence à la naissance du syndrome de Costello est estimée entre 1 / 300 000 à 1 / 1 250 000 personnes.

Il y aurait 300 personnes atteintes de ce syndrome dans le monde.

La cause

Le syndrome de Costello est dû à des mutations dans le gène HRAS localisé sur le chromosome 11 (11p15.5).

Ce gènes permet la fabrication de la protéine H-ras intervenant dans une voie de signalisation cellulaire appelée RAS/MAPK, indispensable dans le contrôle de la multiplication, de la différenciation, de l'apoptose (mort cellulaire programmée) et de la migration des cellules.

C'est pourquoi, le syndrome de Costello est classé dans les RASopathies, un ensemble de syndromes génétiques liés à une dérégulation de la voie de signalisation RAS/MAPK.

La plupart des cas de syndrome de Costello résulte de mutations génétiques spontanées (néomutations) et sont sporadiques : elles se sont généralement produites dans les cellules sexuelles des parents, plus fréquemment dans les spermatozoïdes du père, en lien avec un âge paternel avancé.

Un diagnostic prénatal peut être proposé aux couples ayant déjà un enfant porteur d’une mutation identifiée de ce gène.

Le syndrome de Costello se transmet le plus souvent selon un mode autosomique dominant, avec une expression variable : si l'un des parents est atteint de la maladie, c'est-à-dire qu'il a un gène normal et un gène muté, la probabilité que les fils et les filles aient la maladie est de 50 %. Les enfants qui n'ont pas reçu le gène muté n'ont pas la maladie et ne la transmettent pas.

Les manifestations

Le syndrome de Costello est à l'origine de plusieurs manifestations cliniques, dont la présence et la sévérité sont variables d'une personne à l'autre.

Traits du visage caractéristiques

Les enfants atteints ont un périmètre crânien important et certaines particularités du visage notamment un front haut et large, des sourcils pleins et épais, des yeux écartés (hypertélorisme), des plis dans les coins internes des yeux (plis épicanthiques), des paupières tombantes (ptosis), des oreilles bas implantées, des lèvres proéminentes et une bouche large, des cheveux souvent bouclés et clairsemés.

Troubles de l'alimentation et de la croissance

Les difficultés alimentaires fréquentes, sévères et prolongées sont à l'origine d'un retard de croissance. il s'agit notamment d'un dysfonctionnement de la succion et de la déglutition, de remontées acides de l'estomac vers l'œsophage (reflux gastro-œsophagiens ou RGO), de vomissements fréquents dans la petite enfance.

Certaines de ces difficultés diminuent avec l'âge.

Anomalies cardiaques

Les anomalies cardiaques concernent près de 85 % des personnes atteintes du syndrome de Costello.

Il s'agit notamment de cardiomyopathie hypertrophique, malformations cardiaques présentes à la naissance (congénitales), telle que la sténose pulmonaire valvulaire, troubles du rythme cardiaque.

Troubles neurologiques et du développement

Les personnes concernées peuvent avoir :

- un faible tonus musculaire (hypotonie),

- un retard psychomoteur contrariant la posture, l'acquisition du langage et de la marche, la motricité fine aggravée par les anomalies de la main.

- une déficience intellectuelle légère ou modérée

- des crises d'épilepsie dans l'enfance

- un volume important de la tête (macrocéphalie)

- une dilatation ventriculaire

- une malformation de Chiari de type 1 se caractérisant par le gonflement de la partie inférieure du cervelet à travers l'orifice de la base du crâne (appelé foramen magnum). Elle se manifeste par des maux de tête, des douleurs au cou, des étourdissements, des difficultés d'équilibre, des engourdissements dans les bras ou une faiblesse dans une moitié du corps.

- une augmentation de la quantité de liquide dans le canal rachidien (syringomyélie) se manifestant par des douleurs ou des sensations anormales

Troubles de la vision

Les personnes atteintes ont très souvent des anomalies oculaires pouvant être à l'origine d'une baisse de la vision et de l'acuité visuelle : il s'agit pricipalement de :

- un strabisme (les yeux ne regardent pas dans la même direction)

- une amblyopie (absence de développement de la vision d'un œil)

- mouvements oculaires rapides et involontaires (nystagmus)

- une myopie (mauvaise vision de loin), hypermétropie (vision floue de près) et un astigmatisme (vision floue de près et de loin)

Troubles oto-rhino-laryngologiques (ORL)

Il s'agit notamment de :

- augmentation anormale du volume de la langue (macroglossie) à l'origine de difficultés d'alimentation, de respiration, de troubles d'élocution,

- malformation congénitale du larynx (laryngomalacie) ou une obstruction non spécifique des voies respiratoires peuvent nécessiter une trachéotomie

- sensation de gêne ou d'obstacle à la progression des aliments au cours de la déglutition (dysphagie) et des interruptions brèves de la respiration durant le sommeil (apnées du sommeil) dues à la malformation de Chiari de type 1

- papillomes nasaux fréquents chez les personnes âgées

- otites moyennes chroniques qui peuvent être à l'origine d'une surdité dite de transmission.

Anomalies bucco-dentaires

Les personnes concernées peuvent avoir notamment :

- une anomalie de position de la première molaire maxillaire en arrière de la première molaire mandibulaire

- une malocclusion de classe III

- une éruption retardée des dents

- des anomalies de formation de l’émail dentaire

- un développement important de la gencive (hypertrophie gingivale)

- un risque de carie et d'atteinte de la gencive

- un palais étroit et voûté.

Anomalies de la peau

Les personnes atteintes ont :

- une peau élastique et épaissie (hyperkératosique) avec des sillons profonds sur la paume des mains et la plante des pieds,

- une augmentation de la pigmentation cutanée

- des tumeurs cutanées non cancéreuses (bénignes) ressemblant à des verrues (papillomes)

- de l'eczéma

Anomalies musculo-squelettiques et articulaires

Les enfants atteints ont généralement un retard de croissance et de maturation squelettique à l'origine d'une taille plus petite que la moyenne.

Certains peuvent avoir une déviation ou une courbure de la colonne vertébrale (scoliose, cyphose), des articulations hypermobiles, des déviations au niveau des poignets, des doigts courts, larges, hyperextensibles, écartés, une mobilité réduite au niveau des coudes et des épaules, de l'ostéoporose chez de nombreux adolescents et adultes, une myopathie.

Tumeurs

Les personnes atteintes ont une prédisposition aux tumeurs cancéreuses (malignes) notamment du tissu conjonctif (rhabdomyosarcome), du tissu nerveux (neuroblastome), et de la vessie.

Autres manifestations

- anomalies rénales

- anomalies génito-urinaires

Le diagnostic

Le diagnostic du syndrome de Costello repose sur l'examen clinique. Il peut être établi précocément grâce à l'identification des manifestations caractéristiques : dysmorphie faciale, atteintes cardiaques, retard de croissance, atteintes cutanées.

Le diagnostic peut être confirmé par un test de génétique moléculaire mettant en évidence la mutation dans le gène HRAS.

Un diagnostic prénatal doit être envisagé si le fœtus présente une clarté nucale importante, un hydramnios, une déviation ulnaire des poignets, une cardiomyopathie hypertrophique ou une tachycardie fœtale.

Le syndrome de Costello peut être confondu avec le syndrome cardio-facio-cutané et le syndrome de Noonan.

En cas de syndrome de Costello, contrairement au syndrome cardio-facio-cutané, le risque de tumeurs cancéreuses semble augmenter.

Syndrome cardio-facio-cutané

La prise en charge

La prise en charge globale de la personne atteinte du syndrome de Costello et de sa famille repose sur une coopération pluridisciplinaire médicale pouvant impliquer, selon les manifestations : généticien, pédiatre, néonatologue / réanimateur pédiatrique, cardiopédiatre / cardiologue, gastroentérologue, endocrinologue, hémato-oncologue, pédopsychiatre, neuropédiatre, neurologue, neurochirurgien, neuroradiologue, dermatologue, orthopédiste, chirurgien orthopédiste, ORL, ophtalmologiste, néphrologue / urologue, dentiste, orthodontiste, chirurgien maxillo-facial, médecin de médecine physique et de rééducation fonctionnelle, nutritionniste, etc.

ainsi qu'une équipe de professionnels paramédicaux et sociaux : infirmier, orthophoniste, kinésithérapeute, psychomotricien, orthophoniste, audioprothésiste, ergothérapeute, orthoprothésiste, podologue, diététicien, psychologue, éducateur spécialisé, assistant social, auxiliaire de vie sociale,

dont la coordination peut être assurée par un des spécialistes, en lien avec le médecin ou le pédiatre traitant.

Prise en charge des difficultés d'alimentation

Les difficultés d'alimentation nécessitent une prise en charge nutritionnelle spécialisée avec des conseils pour faciliter l'alimentation.

La plupart des enfants ont besoin d'un enrichissement/épaississement de l’alimentation.

Les enfants nécessitent parfois le recours à une nutrition artificielle par sonde naso-gastrique ou par gastrostomie via un tube inséré à travers la paroi abdominale dans l'estomac.

Des séances orthophoniques de rééducation et de préservation de l’oralité sont importantes.

Prise en charge bucco-dentaire

Le traitement est généralement mis en place durant l'enfance et se poursuit jusqu'à l'âge adulte.

Il a pour but de restaurer la fonction de la dentition dans la mastication, l'élocution, la phonation, d'améliorer l'esthétique, favoriser le bien-être émotionnel et psychologique et permettre la meilleure intégration sociale, scolaire et professionnelle des personnes concernées.

Il comprend :

la prévention avec la mise en place d’un programme d'hygiène bucco-dentaire dès l'apparition des premières dents temporaires (vers 6 mois), en raison de la présence des anomalies de l'émail entraînant une augmentation du risque de caries,
la préservation du capital dentaire, avec un suivi bucco-dentaire régulier,
la restauration prothétique avec le recours aux couronnes ou coiffes, facettes, onlays, etc. pour les dents présentes,
la surveillance et la prise en charge de l'occlusion et des dysmorphoses, en partenariat avec l'orthodontiste et l'orthopédiste dento-facial de l’enfance à l’âge adulte.

Prise en charge ORL

Un suivi ORL est nécessaire notamment pour la pose d’aérateurs trans-tympaniques en cas d'otites moyennes et pour la surveillance de l'audition.

En cas de surdité, la prise en charge repose sur des dispositifs audioprothétiques et une rééducation orthophonique.

Prise en charge des troubles du langage et de la communication

Si le langage est retardé et qu'il y a des difficultés d'élocution, une prise en charge orthophonique est indispensable.

Les parents et l'entourage reçoivent des conseils sur la façon dont le langage peut être stimulé. Si nécessaire, ils sont également accompagnés dans l'utilisation de moyens de communication alternatifs pour donner à l'enfant les conditions pour comprendre et s'exprimer en fonction de ses capacités.

L'enseignement doit être adapté au profil cognitif et aux capacités de perception de l'enfant.

Prise en charge neurologique

Les personnes qui ont des crises d'épilepsie ont besoin d'être suivis par un neurologue.

En cas de suspicion d'autisme, un examen neuropsychiatrique est réalisé.

Prise en charge ophtalmologique

Un suivi régulier par un ophtalmologiste est nécessaire avec des verres correcteurs ou une intervention chirurgicale pour améliorer la vision.

Prise en charge cardiaque

Une consultation précoce en cardiologie pédiatrique dès le diagnostic puis un suivi tout au long de la vie est nécessaire

Une chirurgie cardiaque peut être nécessaire pour traiter les malformations cardiaques.

Prise en charge des anomalies musculo-squelettiques

Une prise en charge orthopédique avec si besoin des interventions chirurgicales permettent de corriger des anomalies squelettiques. Des séances de kinésithérapie peuvent compléter la prise en charge.

Prise en charge psychologique

La famille doit bénéficier d'un soutien psychologique au moment du diagnostic et également plus tard. Les enfants et les jeunes eux-mêmes devraient également, si nécessaire, bénéficier d'un soutien continu par un psychologue en fonction de leur âge et de leur maturité.

L'Education Thérapeutique du Patient (ETP)

Les personnes atteintes du syndrome de Costello peuvent bénéficier des programmes d'Éducation Thérapeutique du Patient suivants :

"Parcours d'éducation thérapeutique des parents et des jeunes enfants atteints de syndromes de Pierre Robin ou syndromes apparentés, atteints de troubles de succion-déglutition congénitaux et de troubles du comportement alimentaire précoce" (Hôpital Necker)
"Éducation thérapeutique pour la prévention des complications et l'amélioration de la qualité de vie des enfants atteints de malformations de la face et de la cavité buccale" (Hôpital Necker)
"ETP DentO-RarEduc", destiné aux enfants et adultes atteints de maladies rares orales et dentaires (Hôpitaux Universitaires de Strasbourg)
E...change de regard : Programme destiné aux enfants (entre 6 et 11 ans) ayant une maladie rare et souffrant du regard des autres (Hôpital Necker)
Éducation thérapeutique des parents à la prise en charge à domicile d'un enfant trachéotomisé (Hôpital Necker)

Des ateliers éducatifs, sur l'alimentation par exemple, ou des rencontres avec d'autres parents ou enfants peuvent également être organisés.

Au sein de la Filière TETECOU, les personnes atteintes du syndrome de Costello peuvent être pris en charge dans :

les Centres de Référence ou de Compétence du Syndrome de Pierre Robin et Troubles de succion-déglutition congénitaux (SPRATON) pour la prise en charge des difficultés d'alimentation,
les Centres de Référence ou de Compétence des Fentes et Malformations faciales (MAFACE) pour la prise en charge des malformations faciales,
les Centres de Référence ou de Compétence des Maladies Rares Orales et Dentaires (O-Rares) pour leurs soins dentaires,
les Centres de Référence ou de Compétence des Malformations ORL Rares (MALO) pour la prise en charge des malformations ORL.