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Syndromes hypertrophiques liés au gène PIK3CA (PROS)
Les syndromes hypertrophiques liés au gène PIK3CA (PIK3CA-Related Overgrowth Spectrum, acronyme PROS) encore appelés syndromes d’hypercroissance dysharmonieuse sont une famille de pathologies caractérisées par des hypertrophies tissulaires et des tumeurs ou des malformations vasculaires localisées ou généralisées.
Ils se manifestent par des déformations de n'importe quelle partie ou tissu du corps (graisse, vaisseaux, muscles, os, cerveau, etc.).
Ce sont des maladies génétiques rares liées à des mutations du gène PIK3CA qui régule la multiplication et la croissance des cellules.
La prévalence exacte de ce groupe de pathologies est inconnue.
Structure 3D de la protéine PIK3CA
Lorsque des mutations dites activatrices du gène PIK3CA touchent les cellules, celles-ci subissent une croissance et une multiplication excessives.
Ces mutations se produisent dans certaines cellules seulement au cours du développement de l'embryon, de sorte que certains tissus et/ou certaines parties du corps porteront la mutation et d'autres non. On parle de mosaïcisme : la personne présente deux populations cellulaires génétiquement distinctes.
Les parties du corps concernées par les mutations du gène PIK3CA subissent une croissance excessive (hypertrophie segmentaire), provoquant des déformations physiques dont la sévérité dépend du nombre, du type et de la localisation des tissus touchés.
Les manifestations
Seules les pathologies les plus fréquentes de cette famille ainsi que celles concernant la sphère de la tête et du cou sont décrites ici, à savoir :
- le syndrome CLOVES
- le syndrome de Klippel-Trénaunay
- les malformations lymphatiques
- la myohypertrophie hémifaciale
Syndrome CLOVES
Le syndrome CLOVES (acronyme anglais pour Congenital Lipomatous Overgrowth, Vascular malformations, Epidermal nevi, Scoliosis/Skeletal/Spinal anomalies : hypertrophie segmentaire, lipomatose segmentaire, malformations vasculaires, naevi épidermiques, scoliose/anomalies squelettiques) est caractérisé par une croissance anarchique des organes et des membres, des tuméfactions vasculaires, des excroissances de tissu graisseux, parfois associées à une scoliose plus ou moins sévère.
La pathologie est liée à des mutations du gène PIK3CA au cours du développement embryonnaire. Plus la mutation apparaît tôt, plus les manifestations sont sévères.
La maladie peut être invalidante et perturber les activités de la vie quotidienne. Elle peut également avoir un impact esthétique, source de difficultés dans la vie sociale des personnes atteintes
La prévalence de ce syndrome dans le monde est de moins d’un cas sur un million.
Syndrome de Klippel-Trénaunay
Le syndrome de Klippel-Trénaunay est caractérisé par la présence de malformations vasculaires (angiomes plans, malformations lymphatiques) associées à une hypertrophie des tissus mous et du tissu osseux au niveau d'un membre, le plus souvent inférieur.
Les manifestations peuvent être présentes dès l'enfance avec un degré de sévérité variable.
Malformations lymphatiques
Les malformations lymphatiques (appelées autrefois lymphangiomes), sont des malformations du système lymphatique (appartenant au système immunitaire et comprenant les vaisseaux lymphatiques, les ganglions lymphatiques, la rate et le thymus).
Dans la majorité des cas, les malformations lymphatiques sont dues à une mutation du gène PIK3CA acquise au cours du développement embryonnaire.
Elles peuvent être soit localisées (cutanées, sous cutanées ou muqueuses) soit, plus rarement, étendues à l’ensemble du corps.
Le plus souvent, ces malformations sont présentes à la naissance (congénitales) et visibles avant l’âge de 2 ans. Elles sont surtout localisées au niveau des aisselles (région axillaire) et du cou (région cervicale).
Ces malformations lymphatiques peuvent être accompagnées de :
- poussées inflammatoires douloureuses,
- compression d’organes, notamment de la trachée nécessitant alors la mise en place d’une trachéotomie,
- présence anormale de liquide dans la membrane qui entoure les poumons (épanchements diffus dans la plèvre),
- infection grave.
Elles peuvent parfois engager le pronostic vital.
Elles ont très souvent un fort impact esthétique pouvant retentir sur l'insertion sociale des personnes atteintes.
Myohypertrophie hémifaciale
La myohypertrophie hémifaciale se manifeste par une croissance excessive (hypertrophie) des muscles d'un seul côté du visage.
Seuls quelques cas ont actuellement été caractérisés en France comme liés à des mutations du gène PIK3CA ; il est probable que d'autres le seront à l'avenir.
Le diagnostic
Le diagnostic est établi sur la présence des manifestations cliniques caractéristiques, notamment pour les syndromes CLOVES et de Klippel-Trénaunay.
Le diagnostic génétique peut être confirmé par l’identification d’une mutation PIK3CA dans les cellules d'un tissu atteint (mutation en mosaïque).
La prise en charge
La prise en charge globale de la personne atteinte et de sa famille repose sur une coopération pluridisciplinaire médicale pouvant impliquer, selon les manifestations : généticien, pédiatre, neuropédiatre, dermatologue, médecin vasculaire, chirurgien orthopédiste, chirurgien plasticien, chirurgien digestif, chirurgien pédiatre, médecin de rééducation fonctionnelle, radiologue, radiologue interventionnel, anesthésiste, hématologue, médecin spécialiste de l’hémostase, biologiste moléculaire, anatomo-pathologiste, chirurgien ORL, stomatologue, gastroentérologue, chirurgien thoracique, neurologue, urologue, néphrologue, cardiologue, chirurgien viscéral, chirurgien maxillo-facial, neurologue, neurochirurgien, chirurgien cardio-vasculaire, cardiologue, chirurgien orthopédiste, rhumatologue, neurologue, psychiatre, pneumologue, nutritionniste, endocrinologue, dentiste, orthodontiste, etc.
ainsi qu'une équipe de professionnels paramédicaux et sociaux : infirmier, orthophoniste, kinésithérapeute, psychomotricien, ergothérapeute, orthoprothésiste, podologue, diététicien, psychologue, éducateur spécialisé, assistant social, auxiliaire de vie sociale,
dont la coordination peut être assurée par un des spécialistes, en lien avec le médecin traitant.
Au sein de la Filière TETECOU, les personnes atteintes peuvent être pris en charge dans :
- les Centres de Référence ou de Compétence des Fentes et Malformations faciales (MAFACE) pour la prise en charge des malformations faciales,
- les Centres de Référence ou de Compétence des Malformations ORL Rares (MALO) pour la prise en charge des malformations ORL,
- les Centres de Référence ou de Compétence des Maladies Rares Orales et Dentaires (O-Rares) pour leurs soins dentaires,
- les Centres de Référence ou de Compétence du Syndrome de Pierre Robin et Troubles de succion-déglutition congénitaux (SPRATON) pour la prise en charge des difficultés d'alimentation.
Le traitement
À l'heure actuelle, les traitements sont principalement chirurgicaux et par sclérothérapie (injection d'une solution sclérosante qui réduit la taille des malformations).
Le traitement par un immunosupresseur, le sirolimus rapamycine, est efficace pour certaines malformations lymphatiques.
Ces traitements peuvent être associés à des soins de support tels que des corticoïdes pour traiter les poussées inflammatoires, des antalgiques pour soulager les douleurs, etc.
La mise en place d'une trachéotomie peut être nécessaire lorsque les malformations compriment les voies respiratoires.
Un nouveau traitement médicamenteux est prometteur dans les PROS : il s'agit de l'Alpelisib (BYL719).
Communiqué INSERM
De nouvelles perspectives thérapeutiques pour les patients porteurs d’anomalies lymphatiques liées à une mutation du gène PIK3CA
octobre 2021
L'Éducation Thérapeutique du Patient (ETP)
Les personnes atteintes peuvent bénéficier des programmes suivants d'Éducation Thérapeutique du Patient au sein de la Filière TETECOU :
- Éducation thérapeutique pour la prévention des complications et l'amélioration de la qualité de vie des enfants atteints de malformations de la face et de la cavité buccale (Hôpital Necker)
- Éducation thérapeutique des parents à la prise en charge à domicile d'un enfant trachéotomisé (Hôpital Necker)
- E...change de regard : Programme destiné aux enfants (entre 6 et 11 ans) ayant une maladie rare et souffrant du regard des autres (Hôpital Necker)
Des ateliers éducatifs, sur l'estime de soi, par exemple, ou des rencontres avec d'autres parents ou enfants peuvent également être organisés.
Ressources
Associations de patients
Association
Syndrome Cloves
Association
AMLA
Association
Anna
Orphanet et sites d'intérêt
Article Orphanet Journal of Rare Diseases
A review of mechanisms of disease across PIK3CA-related disorders with vascular manifestations
Canaud G, Hammill AM, Adams D, Vikkula M, Keppler-Noreuil KM. A
Orphanet J Rare Dis. 2021 Jul 8;16(1):306
Article Médecine/Sciences
Les syndromes de surcroissance segmentaire et les stratégies thérapeutiques
Venot Q and Canaud G Med Sci (Paris) 2020 Mar;36(3):235-242
Recommandations
PNDS
Syndromes hypertrophiques liés au gène PIK3CA (PROS) sans atteinte cérébrale - Les syndromes CLOVES et de Klippel-Trenaunay
A standard of care for individuals with PIK3CA-related disorders: An international expert consensus statement
Consensus international d'experts
2022
anglais
Recommandation pour la pratique clinique
Malformations lymphatiques cervicales de l'adulte et de l'enfant
2018
Société Française d'ORL et de chirurgie de la face et du cou
La formation
Congrès mondial de l'International Society for the Study of Vascular Anomalies (ISSVA)
The latest in vascular anomalies
mai 2022
Webinaire de la Section Française de Chirurgie Plastique Pédiatrique (SFCPP)
Syndrome d'hypercroissance en chirurgie plastique pédiatrique
mars 2021
La recherche
Laboratoire de recherche
Mécanismes et stratégies thérapeutiques dans les syndromes de surcroissance et les anomalies vasculaires
Communiqué APHP
Première médicale : Syndrome de CLOVES et syndromes d’hypercroissance : amélioration remarquable de l’état de santé de 19 patients enfants et adultes grâce à une nouvelle stratégie thérapeutique
juin 2018
Communiqué APHP
Amélioration de la santé de deux nourrissons atteints de formes sévères de syndromes d’hypercroissance dysharmonieuse
janvier 2022
Communiqué APHP
Autorisation de mise sur le marché américain d’une molécule issue de la recherche française contre le syndrome de CLOVES et les syndromes apparentés
avril 2022
"Les inhibiteurs de PIK3CA dans la prise en charge des malformations lymphatiques"
Présentation du Pr Nicolas Leboulanger
Journée Recherche de la Filière TETECOU, 12 mars 2021
"Simulation en chirurgie craniofaciale : de la recherche fondamentale aux applications cliniques"
Présentation du Pr Roman Hossein Khonsari
Journée Recherche de la Filière TETECOU, 11 mars 2022
Medias
Interview du Pr Guillaume Canaud
Syndrome de CLOVES : une nouvelle stratégie thérapeutique fait ses preuves à l'hôpital Necker AP-HP
juin 2018
Conférence du Pr Guillaume Canaud
Vaincre une maladie génétique rare : le syndrome d’hypertrophie dysharmonieuse asymétrique lié à PIK3CA (PROS)
juin 2019
Interview du Pr Guillaume Canaud
De nouvelles perspectives thérapeutiques pour les patients porteurs d'anomalies lymphatiques liées à une mutation du gène PIK3CA
octobre 2021
Podcast de Canal Académies
Guillaume Canaud, lauréat du prix Jean-Pierre Lecoq : un espoir nouveau dans la lutte contre le syndrome d’hypercroissance dysharmonieuse
février 2019
