Lauréats de l'appel à projets

ERF et craniosynostose : des fibroblastes à la rescousse des ostéoblastes pour modéliser la pathologie

Craniosténose, ERF, ostéoblastes, transdifférenciation, fibroblastes, transcriptome.

La voûte crânienne est composée d’os plats séparés les uns des autres par des sutures. Ces sutures sont lâches et confèrent une plasticité à la voûte pour permettre au crâne de se développer au cours de la croissance du cerveau. Les patients atteints de craniosténoses présentent une fusion prématurée des sutures et ont un crâne déformé affectant dans certain cas le développement du cerveau. Les craniosténoses touchent environ 1 personne sur 2000.
Le but de ce projet est d’étudier une nouvelle mutation génétique responsable chez 4 patients de la même famille d’une fusion de nombreuses sutures crâniennes. Pour étudier l’effet de cette mutation sur les ostéoblastes (cellules responsables de la formation du crâne), nous utiliserons une méthode originale qui permet à partir d’une biopsie de peau des patients d’obtenir des ostéoblastes en culture. Grace à ces ostéoblastes, nous étudierons l’effet de la mutation sur le devenir des ostéoblastes et sur l’expression de l’ensemble des gènes de ces cellules. Les résultats obtenus nous donnerons de nouvelles pistes pour améliorer la prise en charge des patients atteints de craniosténoses.

Reconstruction personnalisée des fentes labio-palatines : du
bien-être animal à celui de l’enfant

Fente labio-palatine, reconstruction, enfant, chien, impression 3D, implant personnalisé, substitut phosphocalcique, biomatériau, encre phosphocalcique biphasée, moelle osseuse

Les fentes labio-palatines représentent la seconde anomalie congénitale rencontrée chez l’enfant. Leur prise en charge repose sur la reconstruction des tissus mous et de la perte de substance osseuse. Le comblement de celle-ci est très contraignant en dépit des étonnantes propriétés d’auto-régénération du tissu osseux. Plusieurs procédés permettent de les réparer : les greffes osseuses ou transplants osseux mais au prix d’une morbidité importante pour le patient. Les reconstructions modernes se tournent vers l’utilisation de biomateriaux biologiques ou synthétiques mais restent peu efficaces pour les pertes de substance étendues. L’objectif de ce travail est d’évaluer l’intérêt d’un biomatériau personnalisé, généré et imprimé en 3D à partir d’un examen scanner du patient. Associé à de la moelle osseuse, cet implant serait évalué dans un modèle de reconstruction des fentes labio-palatines spontanées chez le chien ; dans la perspective d’un transfert de cette technologie chez l’enfant pour la reconstruction des fentes labio-palatines. 

Vers une meilleure compréhension des mécanismes physio-pathologiques sous-tendant les défauts rares de la dentine

Dentinogenèse Imparfaite, dysplasie dentinaire, organoïdes, améloblastes, odontoblastes, maladies rares, diagnostic génétique, séquençage haut débit, collagènes

La Dentinogenèse Imparfaite et les Dysplasies Dentinaires sont des maladies qui se caractérisent par une formation et donc une structure anormale de la dentine affectant parfois différemment les dents temporaires et permanentes. Elles sont liées à des mutations génétiques qui se transmettent en général de manière dominante. Ces anomalies peuvent être isolées mais parfois être des signes d'appel d'une maladie plus générale associant une surdité ou des fractures osseuses. Le diagnostic génétique de cette pathologie est donc important pour les individus affectés. Il va permettre une prise en charge bucco-dentaire pluridisciplinaire oeuvrant pour une préservation des dents qui sont très fragiles et pour lesquels des fractures amélaires sont fréquentes. Il permettra également de coordonner un parcours de soin pour le patient afin de s'assurer qu'il soit pris en charge pour d'éventuels signes extra-oraux. Dans ce contexte, un outil diagnostic nommé GenoDENT a été développé et est régulièrement mis à jour en fonction des nouvelles connaissances afin d'établir un diagnostic génétique.

Les centres de référence maladies rares (CRMR) et les centres de compétence maladies rares (CCMR) du réseau O-Rares sont des acteurs du diagnostic de ces individus atteints de défauts rares de la dentine. Ils mettent en oeuvre les thérapeutiques et organisent la prise en charge des patients.

Phénotypage craniofacial pré-natal en 3D par photographie de surface

fœtopathologie, dysmorphologie; malformation craniofaciale, syndrome de Treacher-Collins, faciocraniosténose, machine learning, photographie 3D

La forme et la croissance de la face et du crâne fœtal normal sont mal connues ainsi que celles de nombreuses anomalies cranio-faciales congénitales. Cette méconnaissance ne permet pas aux médecins de donner un diagnostic précoce et précis aux parents lors du suivi de grossesse en prénatal, ni de donner des informations sur la prise en charge de ces enfants en postnatal. Ainsi il peut être difficile pour un couple de prendre une décision d'arrêt ou de poursuite de la grossesse en cas de dépistage d'une anomalie cranio-faciale. Des données d’origines multiples doivent être prises en compte pour comprendre ces anomalies : clinique, imagerie, génétique, photographie 2D et 3D.

Nous proposons de créer une base centralisée pour tous les foetus examinés au sein de notre unité de foetopathologie, afin de mener des études cliniques et fondamentales qui nous permettront d’améliorer nos pratiques et notre compréhension de ces malformations. Pour cela, l'acquisition d'un matériel spécifique de prise de photographie 3D est nécessaire et justifie cet appel à projets.

Syndrome Email Rein : pathogenèse et traitement(s)

syndrome émail-rein, TGF-beta, FAM20A, FAM20C, calcification ectopique, fibrose, traitement, fibroblaste gingival, matrice extracellulaire

Ce projet s'intéresse à un syndrome malformatif rare des dents et de leurs tissus de soutien, associé à des minéralisations ectopiques dentaires, péridentaires et extra-orales, notamment des calcifications rénales. Le syndrome émail-rein est à l'origine d'un handicap oral majeur et souvent d'une maladie rénale chronique. Il n'y a aujourd'hui aucun moyen curatif pour traiter la malformation dento-maxillaire, l'accroissement excessif de la gencive, les anomalies d'éruption dentaire dont la prise en charge est exclusivement chirurgicale.

Nous avons récemment identifié des molécules, comme les membres de la famille TGF-beta, dont la dérégulation chez les patients pourrait expliquer le phénotype oral et rénal. Nous modulerons leur expression in vitro, puis in vivo pour identifier des traitements pharmacologiques efficaces.