Pathologie(s) concernée(s)

Syndrome de Kabuki

Résumé grand public

L'objectif de cette étude est de réaliser des prélèvements chez des patients atteints d'un syndrome de Kabuki afin de créer un modèle qui pourra être utilisé au laboratoire pour étudier la pathologie. 

L'obtention de ce modèle permettra de mieux comprendre comment la perte de fonction du gène KMT2D cause l'apparition du syndrome de Kabuki. 

Dans un objectif de trouver un traitement pour la pathologie, l'obtention de ce modèle permettra également d'essayer de remettre à la normale le niveau d'expression du gène KMT2D pour voir si cela peut permettre un meilleur fonctionnement d'une protéine nommée MLL4.

Résumé scientifique

L'objectif de cette étude est de réaliser des prélèvements chez des patients atteints d'un syndrome de Kabuki afin de créer un modèle cellulaire de la pathologie au laboratoire. Pour cela, des fibroblastes issus des prélèvements de patients seront différenciés en cellules souches mesenchymateuses.  

Cela permettra dans un second temps d'étudier l'impact sur la transcription ainsi que sur les mécanismes épigénétiques de la perte de fonction du gène KMT2D, responsable de l'apparition du syndrome de Kabuki. 

Dans un troisième temps, dans un objectif thérapeutique, l'efficacité de la restauration de l'expression du gène KMT2D non muté par CRISPR/Cas9 pour restaurer l'activité de MLL4 sera évaluée. 

Résultats obtenus

Cette étude a permis de mettre en évidence l'implication de la perte de fonction de la protéine MML4 dans le syndrome de Kabuki. Ainsi, sa perte de fonction altèrerait la structure du noyau des cellules. L'inhibition de la protéine mécano-senseur ATR avec la molécule VE-822 augmenterait l'accumulation de YAP/TAZ au niveau du noyau ainsi que l'expression de protéines impliquées dans la compaction et l'organisation de la chromatine (correspondant à l'association d'ADN et de protéines). Cette inhibition de la protéine ATR permettrait aux cellules mésenchymateuses de se redifférencier correctement en chondrocytes (cellules du cartilage), permettant ainsi un développement normal de la tête dans un modèle de poisson.